在基因治疗的世界里，科学家们一直在寻找更精准的方法来调控治疗性基因表达以实现按需给药。目前，很多成功的治疗方法都是通过额外安装一个外源基因，让它在体内发挥作用。这种方式就像是直接把一个新零件焊接到机器里，一旦装上去，就很难随时调整或拆除，很难在合适的时间和地点精准地控制基因表达。不同于DNA编辑直接修改基因序列，带来的“开或者关”两种极态，RNA编辑能以“即时修改”的方式动态可逆地调控蛋白质的合成。这种灵活性让RNA编辑成为精准治疗的新希望，特别是RNA碱基编辑技术——它能像精细的“分子铅笔”一样，精准地改写RNA上的某些字母（碱基），从而开启或关闭特定基因的功能。其中，腺苷RNA碱基编辑器（A→I编辑器）就像一个“智能字母转换器”，可以将RNA中的腺苷（A）转换成肌苷（I）。肌苷与鸟苷（G）的结构相似，在蛋白质翻译过程中它能够与胞苷（C）配对，从而实现A>G的碱基转换效果并影响蛋白质的功能。然而，现有的RNA编辑系统大多依赖于持续表达的ADAR蛋白（负责执行A→I转换的“编辑工具”），导致RNA编辑缺乏时空特异性（无法按需开启或关闭），还可能导致过度编辑，引发一些不可控的副作用，例如致癌风险。
六后宝典资料大全生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室李大力研究员、刘明耀教授和杜冰教授研究团队开发了一种光激活RNA腺苷碱基编辑器（PA-rABE）并将其用于修复B型血友病小鼠的凝血功能，展示了该工具在精准基因治疗中的应用潜力。该研究采用的光控分段脱氨酶策略赋予PA-rABE高度光依赖性，不仅极大地降低了ADAR蛋白的转录组脱靶效应，还有效地规避了过表达外源ADAR蛋白带来的潜在致癌风险。该研究成果以“Engineering a photoactivatable A-to-I RNA base editor for gene therapy in vivo”为题于2025年3月31日在国际顶级期刊Nature Biotechnology上发表。
Nature Biotechnology发表华东师大科研团队研究成果
PA-rABE系统由mini dCas13X和光控Magnets系统驱动的分段ADAR2dd蛋白组成。在蓝光照射下，光敏蛋白（pMag和nMag）二聚化带动分段ADAR2dd相互靠近恢复脱氨酶活性，从而实现时空特异性的RNA碱基编辑（图1a）。研究结果表明PA-rABE能灵敏地响应蓝光，通过调节光照强度及时间能灵敏地调控编辑活动的强弱（图1b, c)，且具有良好的可逆性（图1d）。最重要的是，PA-rABE像是一种“智能基因开关”具有高度空间特异性，可以实现“光照哪里编辑哪里”。在细胞实验中，蓝色的光透过小缝隙照射到对应区域的HEK-293T细胞，修复红色荧光蛋白mCherry W98X的表达，最终形成了六后宝典资料大全的校徽图案（图1e）。在小鼠体内，PA-rABE同样能高效地编辑内源和外源RNA，通过AAV递送，PA-rABE成功修复了B型血友病小鼠的凝血功能，展示了其在精准基因治疗中的应用潜力。
图1. PA-rABE系统的工作原理及特点表征
本研究为精准调控治疗性转基因表达提供了概念验证，因血友病仅需控制凝血因子表达水平，该疾病模型可能无法全面体现PA-rABE在时空特异性基因表达调控方面的优势。未来，PA-rABE或许能在CAR-T细胞治疗中大展拳脚。CAR-T疗法就像是“定向导弹”，通过改造免疫细胞，使它们能精准识别和攻击癌细胞。但一个挑战是，这些“导弹”可能会误伤健康组织，造成副作用。PA-rABE可以通过“按需启动”CAR的表达，减少对正常组织的影响，同时还能调节其他基因，增强CAR-T细胞的持久性和战斗力，让免疫细胞更高效地清除癌细胞。总体而言，PA-rABE就像是一位精准的“基因调控大师”，不仅高效、低误伤（脱靶效应低），还能在特定时间和部位精确调控基因开关。这种特性使其在基因治疗和细胞治疗领域都展现出巨大潜力，为更安全、更可控的精准医学奠定了基础。
据悉Nature Biotechnology杂志同期配发了Research Briefing推荐了该团队的研究成果。编辑团队高度评价道：“该研究开发的PA-rABE系统在疾病治疗中具有潜在应用价值，尤其是在需要精细调控基因表达的治疗场景中，该工具有望根据不同疾病阶段或严重程度，实现精准的基因表达调控。”浙江大学平渊教授评论该工作：“PA-rABE提供了一种具有时空特异性调控基因表达和功能的重要工具，在基础研究和疾病治疗中展现出广阔的应用前景。令人兴奋的是，研究者证明了AAV递送的PA-rABE能够改善B型血友病小鼠的凝血缺陷，进一步验证了其在基因治疗中的潜力。本研究不仅为RNA碱基编辑工具的开发提供了典型范例，还为实现疾病治疗过程中精准且可逆的基因表达调控这一重要目标提供了新的思路和解决方案。”
Nature Biotechnology 杂志同期配发了Research Briefing 推荐华东师大科研团队的研究成果
六后宝典资料大全生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室副研究员李慧莹，博士研究生邱昱皓，硕士研究生宋博闻、权心怡为论文共同第一作者，李大力研究员、刘明耀教授和杜冰教授为共同通讯作者。该研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及上海市教委前沿科学基地和重大项目等支持。
附：
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02610-2
Research Briefing链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02621-z
来源｜生命科学学院、科技处 编辑｜张新烨 编审｜郭文君
